Фармакологічні властивості вітаміну D

Фармакологічні властивості колекальциферолу (холекальциферолу)

Фармакодинаміка колекальциферолу (холекальциферолу)

Вітамін D₃- це активний антирахітичний фактор.

Найважливішою функцією вітаміну D є регулювання метаболізму кальцію та фосфатів, що сприяє правильній мінералізації і росту скелета.

Вітамін D₃ відіграє істотну роль в абсорбції кальцію і фосфатів з кишечнику, у транспорті мінеральних солей і в процесі кальцифікації кісток, регулює виведення кальцію і фосфатів нирками. Сприяє формуванню кісткового скелета і зубів у дітей, збереженню структури кісток.

Вітамін D₃ – це природна форма вітаміну D, що утворюється у тварин і людей. Порівняно з вітаміном D₂ характеризується вищою на 25% активністю.

Вітамін D₃ необхідний для нормального функціонування паращитовидних залоз, кишечнику, нирок і кісткової системи.

Концентрація іонів кальцію впливає на ряд важливих біохімічних процесів, що зумовлюють підтримку тонусу м'язів скелетної мускулатури, беруть участь у проведенні нервового збудження та впливають на згортання крові.

Вітамін D₃ бере також участь у функціонуванні імунної системи, що впливає на виробництво лімфоцитів.

Жінки у період менопаузи, які часто хворіють на остеопороз, у зв'язку з гормональними порушеннями повинні підвищити дозу вітаміну D_3.

Вітамін D₃ бере участь у синтезі АТФ.

Вітамін D₃ регулює проліферацію і диференціацію клітин усіх органів і тканин, у тому числі формених елементів крові, β-клітин підшлункової залози, імунокомпетентних клітин, тощо.

Колекальциферол збільшує проникність клітинних та мітохондріальних мембран кишкового епітелію, полегшуючи транспортування катіонів кальцію та інших двовалентних катіонів через мембрану, активує вторинне всмоктування фосфатів, збільшує захоплювання цих іонів кістковою тканиною, збільшує процес осифікації.

Вітамін D₃ є регулятором основних видів обмінних процесів - ліпідного, білкового; регулює синтез ферментів, гормонів, причому не тільки кальційрегулюючих (ПТГ,КГ), але й тиреотропіну, глюкокортикоїдів, інсуліну, гастрину та ін., рецепторних білків.

Крім цього, вітамін D₃ підтримує мінеральний обмін в організмі, що необхідно для нормального дозрівання кісткової тканини та широкого кола обмінних і фізіологічних процесів у ній.

Вітамін D₃ регулює формування клітин кісткової тканини, синтез специфічних білків, ферментів та їх активність, процес мінералізації кісток.

Вітамін D₃ бере участь у регуляції функціональної активності багатьох органів і систем, у тому числі серцево-судинної та імунної, травного тракту, печінки, підшлункової залози,нирок тощо.

Встановлена роль вітаміну D₃ у репродуктивній функції. Вважають, що колекальциферол відіграє важливу роль в ембріональному, фетальному та постнатальному періодах розвитку.

D-гіповітаміноз є фактором ризику виникнення або посилення перебігу ряду захворювань, у тому числі рахіту у дітей, остеопорозу, цукрового діабету, серцево-судинних захворювань, тощо.

Нестача вітаміну D₃ в їжі, послаблення його всмоктування, дефіцит кальцію, а також відсутність експозиції на сонячне світло у період швидкого росту дитини призводять до рахіту, а у дорослих - до остеомаляції, у вагітних жінок - до появи симптомів тетанії і неутворення зубної емалі у немовлят.

Фармакокінетика колекальциферолу (холекальциферолу)

Вітамін D₃ - біологічно неактивна сполука. Після перорального застосування колекальциферол абсорбується у тонкій кишці. Всмоктування препарату відбувається у дистальному відділі тонкої кишки при присутності жовчі (звичайно засвоюється близько 50-80 % прийнятої дози). У недоношених дітей , при холестазі та з інших причин, що зменшують надходження жовчі до кишечнику, всмоктування вітаміну D₃ у вигляді олійних розчинів знижується. Водний розчин вітаміну D₃ краще всмоктується, ніж масляний.

У крові вітамін D₃ зв’язується з альфа₂-глобулінами та частково з альбумінами.

Метаболізується колекальциферол головним чином в печінці і нирках, перетворюючись на біологічно активні метаболіти.

Вітамін D₃ з кров’ю потрапляє у печінку, де розподіляється по клітинах цього органу - гепатоцитах та ретикулоцитах. У гепатоцитах під впливом вітамін D₃ 25-гідроксилазних ферментів, що локалізовані у мікросомах і мітохондріях, він перетворюється на 25-гідроксихолекальциферол (25(OH)D₃). Ця сполука є транспортною формою вітаміну D₃ і важливим біоактиватором: низька концентрація 25(OH)D₃ - це пусковий фізіологічний механізм для підтримання обміну вітаміну D₃, кальцію і фосфору в організмі. Ретикулоцити по відношенню до вітаміну D₃ виконують роль депо, звідки він поступово потрапляє в гепатоцити. При достатньому введенні вітаміну останній накопичується в ретикулоцитах, що підтримує фізіологічний рівень цього вітаміну в організмі протягом 2-3 місяців після закінчення прийому препарату.

Утворений в печінці 25(OH)D₃ транспортується в нирки, де підлягає подальшому перетворенню на гормонально активні метаболіти, серед яких найбільше значення мають 1,25- та 24,25-дигідроксихолекальцифероли.

У вигляді полярних метаболітів вітамін D₃ локалізується переважно у мембранах клітин, мікросом, мітохондрій та ядер. Депонується колекальциферол у печінці. Більша частина колекальциферолу та продуктів його обміну виділяються з жовчю у кишечник, звідки можуть знову всмоктуватись, утворюючи систему ентерогепатичної циркуляції.

Для підтримки фізіологічних процесів в організмі дуже важливим фактором є наявність необхідного співвідношення основних метаболітів вітаміну D₃.

Максимальна концентрація у тканинах спостерігається через 4-5 годи після застосування, потім дещо зменшується і тривалий час залишається на постійному рівні.

Вітамін D₃ бере участь у регуляції обміну фосфору і кальцію в організмі через 6 годин після застосування препарату.

Період напіврозпаду в крові становить декілька діб і може продовжитись у випадку хвороби нирок.

Період напіввиведення становить декілька днів. При порушенні функції нирок період напіввиведення може подовжуватися.

Елімінація більшої частини вітаміну D₃ здійснюється через кишечник за 24-48 годин, із сечею продукти обміну вітаміну D₃ екскретуються в менших кількостях.

Колекальциферол проникає через плацентарний бар’єр і в молоко матері.

Фармакологічні властивості ергокальциферолу

Фармакодинаміка ергокальциферолу

Ергокальциферол (вітамін D₂) регулює обмін фосфору і кальцію в організмі, сприяє їх всмоктуванню в кишечнику за рахунок збільшення проникності його слизової оболонки і адекватному депонуванню в кістковій тканині. Ергокальциферол відноситься до групи вітамінів, розчинних у оліях. Специфічний ефект вітаміну особливо виявляється при рахіті (протирахітичний вітамін). Дія ергокальциферолу посилюється при одночасному надходженні сполук кальцію і фосфору. В організмі вітамін D₂ утворює активні метаболіти, а саме кальцитріол, який легко проходить через клітинні мембрани та зв’язується у клітинах органів-мішеней зі спеціальними рецепторами, при цьому ініціюється синтез білка (білок, який зв’язує кальцій, колаген, лужну фосфатазу та інші) та полегшується проходження кальцію через стінку кишечника у кров з його подальшим транспортуванням у тканини. Під впливом кальцитріолу у кістках нормалізується розвиток хрящових клітин у зонах росту, активується синтез білкової строми, захоплення кальцію з плазми та його відкладення у вигляді фосфатів, у нирках створюються необхідні умови для реабсорбції кальцію, натрію, фосфатів, амінокислот, цитратів у проксимальних канальцях, при цьому підтримується нормальний рівень кальці. у плазмі та створюється перепона надмірній активності.

Фармакокінетика ергокальциферолу

Перорально прийнятий вітамін D всмоктується в кров у тонкому кишечнику на 60-90 % (при гіповітамінозі майже стовідсотково), особливо добре - в його проксимальному відділі. Всмоктуванню допомагає жовч, тому при її недостатньому надходженні у кишечник інтенсивність та повнота абсорбції різко зменшуються. У лімфі та плазмі крові вітамін D₂ циркулює у складі хіломікронів та ліпопротеїдів, проникаючи у печінку, кістки, скелетні м’язи, нирки, надниркові залози, міокард та жирову тканину. У клітинах печінки вітамін D₂ за участю 25-гідроксилази гідроксилюється і утворюється його транспортна форма (кальцидіол), яка доправляється кров’ю в мітохондрії нирок. У нирках проходить його подальше гідроксилювання за допомогою l α-гідроксилази, внаслідок чого утворюється гормональна форма вітаміну (кальцитріол). Уже ця форма вітаміну D транспортується кров’ю у тканини-мішені, наприклад - в слизову оболонку кишечнику, де вона ініціює абсорбцію Ca²⁺.

Екскретується з жовчю у кишечник, з якого частково реабсорбується. Особливо довго вітамін D₂ та його метаболіти зберігаються у жировій тканині.

Фармакологічні властивості альфакальцидолу

Фармакодинаміка альфакальцидолу

Альфакальцидол – засіб, що впливає на процеси обміну (регулятор обміну кальцію та фосфору) в організмі. Жиророзчинний вітамін, який відіграє важливу роль у підтриманні гомеостазу обміну кальцію та фосфору.

Альфакальцидол є попередником активного метаболіту вітаміну D₃. Він підвищує абсорбцію кальцію та фосфору в кишечнику з просвіту тонкої кишки, збільшує їх концентрацію у крові, збільшує їх реабсорбцію у нирках, посилює мінералізацію кісток, знижує рівень паратиреоїдного гормону у крові, зменшує остеомаляцію.

Альфакальцидол відновлює позитивний кальцієвий баланс при лікуванні кальцієвої мальабсорбції, тим самим знижуючи інтенсивність кісткової резорбції, що сприяє зменшенню частоти розвитку переломів. При курсовому застосуванні препарату відзначається зменшення кісткового та м’язового болю, пов’язаного з порушенням фосфорно-кальцієвого обміну, поліпшується координація рухів.

Фармакокінетика альфакальцидолу

Після прийому внутрішньо альфакальцидол швидко та повністю абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Час досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі становить від 8 до 18 годин. У крові зв’язується з специфічними альфа-глобулінами та транспортується у печінку.

У печінці альфакальцидол швидко метаболізується з утворенням основного фармакологічно активного метаболіту вітаміну D₃ – кальцитріолу (1альфа, 25-дигідроксивітамін D₃). Менша частина діючої речовини метаболізується у кістковій тканині. На відміну від природного вітаміну D₃ альфакальцидол не біотрансформується у нирках, що дозволяє застосовувати його у пацієнтів з нирковою патологією. Тривалість дії після застосування складає близько 48 годин. Продукти біотрансформації виводяться із сечею та жовчю приблизно порівну.

Фармакологічні властивості дигідротахистеролу

Фармакодинаміка дигідротахистеролу

Дигідротахистерол – засіб, що впливає на процеси обміну (регулятор обміну кальцію та фосфору) в організмі. Підвищує абсорбцію кальцію у кишечнику, збільшує мобілізацію фосфору з органічних з’єднань кісток та виведення його нирками.

Фармакокінетика дигідротахистеролу

Гідроксилюється у печінці з утворенням 25-гідроксидигідротакистеролу, який є основним активним метаболітом, що циркулює у крові та не піддається подальшому окислюванню.

При порушенні фосфор-кальцієвого балансу стабілізує рівень кальцію та зв’язує його у кістковій тканині, попереджуючи остеопороз. Є активним при застосуванні внутрішньо, викликає повільний тривалий ефект, може використовуватись протягом тривалого часу без розвитку звикання. При тривалому застосування високих доз можливі гіперкальціємія та порушення фосфорно-кальцієвого балансу у тканинах травного тракту, яке проявляється збільшенням скоротливості. При застосуванні у період вагітності спостерігалось закостеніння плоду.

Фармакологічні властивості кальцитріолу

Фармакодинаміка кальцитріолу

Кальцитріол має D-вітаміноподібну дію. Сприяє всмоктуванню кальцію у кишечнику, регулює кісткову мінералізацію, стимулює остеобласти.

Кальцитріол - один із найважливіших активних метаболітів вітаміну D3. Він звичайно утворюється в нирках зі свого попередника, 25-гідроксихолекальциферолу. У нормі організм людини виробляє 0.5-1.0 мікрограм кальцитріолу за добу, у період посиленого розвитку кісток (ріст або вагітність) - трохи більше. Фармакологічний ефект разової дози кальцитріолу триває 3-5 днів.

Ключова роль кальцитріолу в регуляції кальцієвого обміну, що полягає в стимуляції активності остеобластів кістяка, являє собою надійну фармакологічну основу для його терапевтичної дії при остеопорозі.

Фармакокінетика кальцитріолу

Всмоктування

Кальцитріол швидко всмоктується в кишечнику. Після одноразового перорального прийому 0.25-1.0 мікрограм препарату максимальна концентрація в сироватці досягається через 3-6 годин. При повторному прийомі рівноважні концентрації досягаються в межах 7 діб і залежать від величини дози.

Розподіл

Після одноразового перорального прийому 0.5 мікрограм кальцитріолу середнє значення концентрації кальцитріолу в сироватці піднімалося від вихідної величини 40.0±4.4 пікограм на мілілітр до 60.0±4.4 пікограм на мілілітр через 2 години, а потім падало до 53.0±6.9 через 4 години, до 50.0±7.0 через 8 годин, до 44±4.6 через 12 годин і 41.5±5.1 пікограм на мілілітр через 24 години.

У крові кальцитріол та інші метаболіти вітаміну D зв'язуються зі специфічними білками плазми.

Можна припустити, що екзогенний кальцитріол проникає із крові матері в систему кровообігу плоду та в грудне молоко.

Метаболізм

Було ідентифіковано кілька метаболітів кальцитріолу, кожний із яких має різні властивості вітаміну D: 1α,25-дигідрокси-24-оксохолекальциферол, 1α,23,25-тригідрокси-24-оксохолекальциферол, 1α,24R,25-тригідроксихолекальциферол, 1α,25R-дигідроксихолекальциферол-26,23S-лактон, 1α,25S,26-три-гідроксихолекальциферол, 1α,25-дигідрокси-23-оксохолекальциферол, 1α,25R,26-тригідрокси-23-оксохолекальциферол і 1α -гідрокси-23-карбокси-24,25,26,27-тетранорхолекальциферол.

Виведення

Період напіввиведення кальцитріолу із сироватки становить 9-10 годин. Однак фармакологічна дія одноразової дози кальцитріолу триває не менш 7 діб. Кальцитріол виводиться з жовчю. Після внутрішньовенного введення міченого кальцитріолу здоровим добровольцям у межах 24 годин близько 27% радіоактивності виявляється в калі і близько 7% - у сечі. Після перорального прийому 1 мікрограм міченого кальцитріолу здоровими добровольцями близько 10% загальної радіоактивності виявляється в сечі протягом 24 годин. На 6-й день після внутрішньовенного введення міченого кальцитріолу в сечі виявляється 16%, а в калі - 49% сумарної радіоактивності.

Фармакокінетика в особливих випадках

У хворих з нефротичним синдромом або у хворих, що знаходяться на гемодіалізі, рівні кальцитріолу в сироватці знижені, а максимальна концентрація досягається пізніше.