Роль та дія вітаміну D в організмі

Основна функція вітаміну D – це забезпечення нормального росту та розвитку кісток, попередження рахіту та остеопорозу. Він регулює мінеральний обмін та сприяє відкладенню кальцію у кістковій тканині та дентині, таким чином попереджує остеомаляцію (розм’якшення кісток).

Після надходження в організм вітамін D всмоктується у проксимальному відділі тонкого кишечника, обов’язково у присутності жовчі. Частина його абсорбується у середніх відділах тонкої кишки, незначна частина - у клубовій (здухвинній) кишці. Після всмоктування кальциферол виявляється у складі хіломікронів у вільному вигляді та лише частково у вигляді ефіру. Біодоступність складає 60-90%.

Вітамін D впливає на обмін речовин при метаболізмі Ca²⁺ та фосфату (НРО2-4). Насамперед він стимулює всмоктування з кишечника кальцію, фосфатів та магнію. Важливим чинником вітаміну у цьому процесі є підвищенні проникності епітелію для Ca²⁺ та Р.

Вітамін D є унікальним – це єдиний вітамін, який діє як вітамін та як гормон. Як вітамін він підвищує рівень неорганічного P та Ca у плазмі крові вище граничного значення та підвищує усмоктування Ca в тонкій кишці.

Кальцитріол впливає на клітини кишечника, нирок та м’язів, стимулює утворення білка-носія, необхідного для транспортування кальцію, а у нирках та м’язах підсилює реабсорбцію Ca²⁺.

Вітамін D₃ впливає на ядра клітин-мішеней та стимулює транскрипцію ДНК та РНК, що супроводжується підсиленням синтезу специфічних протеїдів.

Проте роль вітаміну D не обмежується захистом кісток, від нього залежить схильність організму до захворювань шкіри, серця та раку. У географічних областях, де їжа є бідною на вітамін D, підвищена кількість захворювань атеросклерозом, артритами, діабетом, особливо юнацьким.

Вітамін D попереджує слабкість м’язів, підвищує імунітет (рівень вітаміну D у крові є одним з критеріїв оцінки тривалості життя хворих на СНІД), необхідний для функціонування щитовидної залози та нормального згортання крові.

При зовнішньому застосуванні вітаміну D зменшується лускатість шкіри, характерна для псоріазу.

Є дані, що покращуючи засвоєння кальцію та магнію вітамін D допомагає організму відновлювати захисні оболонки, які оточують нерви, тому його призначають у комплексній терапії розсіяного склерозу.

Вітамін D₃ бере участь у регуляції артеріального тиску (при гіпертонії у вагітних) та серцебиття.

Вітамін D запобігає росту ракових клітин, що робить його ефективним засобом у профілактиці та лікуванні раку грудей, яєчників, передміхурової залози, головного мозку та лейкемії.

Кальцитріол

Вітамін D Кальцитріол: загальні дані

25(ОН)D₃, який утворився у печінці, в комплексі з вітамін-D-зв’язуючим білком надходить у кров та переноситься до нирок. У клітинах проксимальних звивистих канальців 25(ОН)D₃ піддається 1-гідроксилюванню чи 24-гідроксилюванню. У результаті утворюється гормонально активна форма вітаміну D 1,25(OH)₂D₃ (кальцитріол) чи гормонально неактивна форма - 24,25(OH)₂D₃ (24,25-дигідроксивітамін D₃). Обидві реакції каталізуються мітохондріальним ферментом 1-альфа-гідроксилазою.

1,25(OH)₂D₃ (1,25-дигідроксивітамін D₃, кальцитріол) утворюється з холекальциферолу (вітаміну D₃) чи ергокальциферолу (вітамін D₂). Холекальциферол синтезується в організмі людини та надходить до нього з їжею, а ергокальциферол надходить тільки з їжею.

У печінці холекальциферол та ергокальциферол перетворюються на 25(ОН)D₃ (25-гідроксивітамін D₃) шляхом 25-гідроксилювання.

25(ОН)D₃ – це основний циркулюючий метаболіт холекальциферолу та ергокальциферолу. Тому по концентрації 25(ОН)D₃ можна робити висновки по вмісту в організмі усіх форм вітаміну D. У нормі концентрація 25(ОН)D₃ у плазмі складає 15-60 нанограм на мілілітр. Треба враховувати, що рівень 25(ОН)D₃ максимальний улітку та мінімальний узимку та навесні.

Гормональна активність 25(ОН)D₃ у 10-100 разів нижча за 1,25(OH)₂D₃.

Вітамін D Кальцитріол: роль у гемостазі кальцію

Основна біологічна роль кальцитріолу (активної форми вітаміну D₃) це стимуляція всмоктування кальцію та фосфату у кишечнику.

Кальцитріол – єдиний гормон, який сприяє транспортуванню кальцію проти концентраційного градієнту, існуючого на мембрані клітин кишечника. Оскільки продукування кальцитріолу дуже чітко регулюється є очевидним, що існує тонкий механізм, який підтримує рівень кальцію у міжклітинній рідині, не дивлячись на значні коливання вмісту кальцію у їжі. Цей механізм підтримує такі концентрації кальцію та фосфату, які необхідні для утворення кристалів гідроксиапатитів, які відкладаються у колагенових фібрилах кістки. При недостатності вітаміну D (кальцитріолу) сповільнюється формування нових кісток та порушується поновлення (ремоделювання) кісткової тканини. У регуляції цих процесів бере участь у першу чергу паратиреоїдний гормон (ПТГ, PTH), який діє на клітини кістки, але при цьому у невеликих концентраціях необхідний також кальцитріол. Кальцитріол здатний також підсилювати дію ПТГ на реабсорбцію кальцію у нирках.

Вітамін D Кальцитріол гормон

Кальцитріол це справжній гормон. Він утворюється у складній послідовності ферментних реакцій, яка містить процес перенесення з кров’ю молекул-попередників, які надходять у різні тканини.

Далі кальцитріол транспортується в інші органи, де активує певні біологічні процеси згідно до механізму дії стероїдних гормонів.

Вітамін D Кальцитріол: місця накопичування

Дія кальцитріолу на клітинному рівні аналогічна дії інших стероїдних гормонів. У дослідженнях з радіоактивним кальцитріолом було показано, що він накопичується у ядрі клітин кишкових ворсинок та крипт, а також остеобластів та клітин дистальних ниркових канальців. Окрім того він був визначений у ядрі клітин, щодо яких не припускалось, що вони є клітинами-мішенями кальцитріолу. Мова йде про клітини мальпігієвого шару шкіри, насінників, плаценти, матки, грудних залоз, тимусу (вилочкової залози), клітинах-попередниках мієлоїдного ряду. Зв’язування кальцитріолу було виявлено і в клітинах паращитовидних залоз, що цікаве саме по собі, бо вказує на можливу участь кальцитріолу в регуляції обміну ПТГ.

Рецептори кальцитріолу (1,25(OH)₂D₃)

Амінокислотна послідовність рецептора 1,25(OH)₂D₃ розшифрована. Це цитоплазматичний рецептор з молекулярною масою 50000 включає C-кінцевий гормонозв’язуючий домен (який має високу спорідненість та стереоспецифічність до 1,25(OH)₂D₃) та багатий на цистеїн ДНК-зв’язуючий домен, який містить атоми цинку. Присутній у клітинах кишечника рецептор зв’язує кальцитріол з високим ступенем споріднення та малою ємністю. Зв’язування є насичуваним, специфічним та зворотнім. Таким чином цей білок відповідає основним критеріям, які характеризують рецептор; він виявлений у багатьох тканинах, де відбувається накопичення вітаміну D. Якщо при аналізі використовуються фізіологічні концентрації солей, то більша частина незайнятого рецептору виявляється у ядрі в зв’язаному з хроматином вигляді. Це аналогічне до локалізації рецепторів якщо не всіх стероїдних гормонів, то хоча б прогестерону та Т3 (трийодтиронін). Залишається незрозумілим, чи потрібна для зв’язування з хроматином попередня активація комплексу кальцитріол-рецептор, як це має місце з типовими стероїд-рецептор комплексами.

Кальцитріол-залежні генні продукти

Як відомо вже на протязі кількох років зміна процесу транспортування у клітинах кишечника у відповідь на додавання кальцитріолу потребує участі РНК та синтезування білка. Досліди, які показали зв’язування у ядрі рецепторів кальцитріолу з хроматином, дали можливість припустити, що кальцитріол стимулює транскрипцію генів та утворення специфічних мРНК. Дійсно, вдалося виявити один такий приклад, а саме індукцію мРНК, яка кодує кальцій-зв’язуючий білок (КЗБ).

Існує кілька цитозольних білків, які зв’язують кальцій з високим ступенем споріднення. Частина з них належить до групи кальцитріол-залежних. До групи належать кілька білків, які розрізняються молекулярною масою, антигенністю, тканинному походженню (кишечник, шкіра, кістки). З цих білків краще за всіх вивчений КЗБ клітин кишечника. У D-авітамінозних пацюків КЗБ майже відсутній у таких клітинах; загалом концентрація КЗБ в значній мірі корелює з кількістю кальцитріолу ядерної локалізації.

Вітамін D Кальцитріол: транспортування кальцію та фосфату з кишечника

При перенесенні кальцію та фосфату через слизову оболонку кишечника необхідні

захоплення та перенесення через мембрану щіткової смужки та мікроворсинок
транспортування через мембрану клітин слизової оболонки
виведення через базальну латеральну мембрану у внутрішньоклітинну рідину

Очевидно, що кальцитріол активує один чи кілька з цих етапів, але конкретний механізм не встановлено. Припускалось, що безпосередню учать у цьому приймає КЗБ, але згодом було показано, що перенесення кальцію відбувається через 1-2 години після введення кальцитріолу, тобто задовго до збільшення концентрації КЗБ у відповідь на кальцитріол. Ймовірно, КЗБ, зв’язуючи кальцій, захищає від нього клітини слизової оболонки у період активного транспортування цього іону. Деякі дослідника продовжують пошук білків, які можуть брати участь у транспортуванні кальцію, тоді як інші вважають, що цей процес, особливо початкове збільшення потоку кальцію, може бути викликане опосередковано зміною заряду мембрани. Обговорюється також роль метаболітів поліфосфоїнозитидів.

Вітамін D Кальцитріол: вплив на інші тканини

Про дію кальцитріолу на інші тканини відомо мало. Ядерні рецептори кальцитріолу виявлені у клітинах кісток, при цьому доведено, що зумовлене кальцитріолом підвищення концентрації кальцію пов’язане з синтезом РНК та білка. Проте генні продукти, які ймовірно індукуються кальцитріолом, не ідентифіковані; не відомий механізм зв’язку між кальцитріолом та ПТГ в їх діях у клітинах кістки.

Цікаву вказівку на роль кальцитріолу у клітинному диференціювання отримано у дослідженнях, які продемонстрували, що цей гормон сприяє перетворенню клітин промієлоцитарної лейкемії у макрофаги. Оскільки, як припускають, остеокласти або є спорідненими до макрофагів клітинами, або безпосередньо походять від них, цілком ймовірно, що кальцитріол бере учать у цьому процесі, сприяючи диференціації клітин кістки.

Вітамін D Кальцитріол у тканинах органів

Утворення вітаміну D у шкірі

Невеликі кількості вітаміну D містяться у продуктах харчування (жир, печінка риб, жовток яйця), але більша частина вітаміну D, який використовується для синтезу кальцитріолу, утворюється у мальпігієвому шарі епідермісу шкіри з 7-дегідрохолестеролу в процесі неферментативної, залежної від ультрафіолетового випромінювання, реакції фотолізу. Активність процесу знаходиться у прямій залежності від інтенсивності опромінення та в зворотній залежності від ступеню пігментації шкіри. З віком уміст 7-дегідрохолестеролу в епідермісі зменшується, що може мати пряме відношення до розвитку негативного балансу кальцію у старших людей.

Вітамін D у печінці

Специфічний транспортний білок, який називають D-зв’язуючим, зв’язує вітамін D₃ та його метаболіти та переносить D₃ від шкіри чи кишечника до печінки, де він піддається 25-гідроксилюванню, що є першим обов’язковим етапом утворення кальцитріолу. 25-гідроксилювання відбувається в ендоплазматичному ретикулюмі в ході реакції, яка відбувається за участю магнію, NADPH, молекулярного кисню та неідентифікованого цитоплазматичного фактору. В реакції беруть участь два ферменти: NADPH-залежна цитохром P-450-редуктаза та цитохром P-450. Реакція не регулюється, вона відбувається не тільки у печінці, але й з малою інтенсивністю також у нирках та кишечнику. Продукт реакції 25-OH-D₃ надходить до плазми крові (є основною формою вітаміну D, присутнього у крові) і за допомогою D-зв’язуючого білка транспортується у нирки.

Вітамін D: утворення кальцитріолу у нирках

25-OH-D₃ є слабким антагоністом. Для виявлення повної біологічної активності це з’єднання має бути модифікованим шляхом гідроксилювання при C-1. Це відбувається у мітохондріях проксимальних звивистих канальців в ході складної монооксигеназної реакції, яка відбувається за участю NADPH, катіону магнію, молекулярного кисню та мінімум трьох ферментів: ниркової ферредоксин-редуктази (флавопротеїн), ниркового ферредоксину (залізовмісний сульфопротеїн), цитохрому P-450. У цій системі утворюється 1,25(OH)₂D₃ – найактивніший з природних метаболітів вітаміну D.

Утворення кальцитріолу в інших тканинах

У плаценті міститься 1-альфа-гідроксилаза, яка, мабуть, відіграє важливу роль як джерело нениркового кальцитріолу. Активність цього ферменту виявляється також в інших тканинах, включаючи кісткову, проте фізіологічне значення ферменту цих тканин мінімальне, зважаючи на те, що у невагітних тварин після нефректомії рівень кальцитріолу залишається дуже низьким.

Розподіл метаболітів вітаміну D в організмі

Рецептори 1,25(OH)₂D₃, 25(OH)D₃, 24,25(OH)₂D₃ виявлені не тільки у тонкій кишці та кістках, але й у нирках, підшлунковій залозі, м’язах скелету, гладких м’язах судин, клітинах кісткового мозку, лімфоцитах. Напевно роль метаболітів вітаміну D не обмежується лише регуляцією рівню кальцію у міжклітинній рідині.

Вітамін D Кальцитріол метаболізм та синтез

Під дією ультрафіолетового випромінювання в епідермісі відбувається синтез попередника вітаміну D₃ з провітаміну D₃ (7-дегідрохолестерину). У подальшому попередник вітаміну D₃ шляхом термічної ізомеризації перетворюється у холекальциферол (вітамін D₃) та надходить у судини шкіри, а звідти у систему кровообігу. Перетворення холекальциферолу у гормонально активну форму – 1,25-дигідроксивітамін D₃ (1,25(OH)₂D₃) відбувається у печінці.

Метаболіти вітаміну D регулюють диференціювання кератиноцитів. У похилому віці здатність шкіри синтезувати холекальциферол зменшується, що у поєднанні з сонцезахисними засобами може призвести то авітамінозу D. Як показали дослідження, сонцезахисні засоби дійсно запобігають синтезу холекальциферолу у шкірі людини. Схоже на інші стероїдні гормони кальцитріол є об’єктом жорсткої регуляції згідно механізму зворотного зв’язку. Час піврозпаду кальцитріолу у крові складає близько 5 годин. В інтактних тварин низький вміст кальцію у їжі та гіпокальціємія викликають значне підвищення 1альфа-гідроксилазної активності. У механізмі цього ефекту бере участь ПТГ, який вивільнюють у відповідь на гіпокальціємію. Роль ПТГ досі не з’ясована, проте встановлено, що він стимулює 1альфа-гідроксилазну активність як у D-авітамінозних тварин, так і тварин, які отримували вітамін D. Недостатність фосфору у дієті та гіпофосфатемія також індукують 1альфа-гідроксилазну активність, проте є, напевне, більш слабким стимулом, чим гіпокальціємія.

Кальцитріол – важливий регулятор свого власного продукування. Підвищення рівня кальцитріолу гальмує роботу 1альфа-гідроксилази нирок та активує синтез 24-гідроксилази, що призводить до утворення стороннього продукту - 24,25(OH)₂D₃, який, напевно, не має біологічної активності.

Естрогени, прогестерони та андрогени значно збільшують кількість 1альфа-гідроксилази у птахів в період овуляції. Роль цих гормонів у синтезі кальцитріолу (поряд з інсуліном, гормоном росту та пролактином) у ссавців є не визначеною.

Стерольна структура, яка складає основу кальцитріолу, може зазнавати модифікацій в альтернативних метаболічних процесах, а саме гідроксилюватись в 1, 23, 24 та 26 положеннях з утворенням різних лактонів. Було виявлено більше 20 метаболітів, та для жодного з них біологічна активність не була доведена.

Кальцитріол синтез, регуляція синтезу

Швидкість утворення 1,25(OH)₂D₃ залежить від кількості та складу їжі та від концентрації кальцію, фосфату, ПТГ, та, можливо, інших гормонів (кальцитоніну, естрогенів, інсуліну, соматотропного гормону (СТГ, гормон росту)) у сироватці крові.

ПТГ безпосередньо стимулює синтез 1,25(OH)₂D₃, активуючи 1альфа-гідроксилазу. Синтез 1,25(OH)₂D₃ посилюється при зменшенні концентрації кальцію та фосфору. Зміни концентрації кальцію та фосфору впливають на синтез 1,25(OH)₂D₃ опосередковано через ПТГ: при гіпокальціємії та гіпофосфатемії секреція ПТГ посилюється, при гіперкальціємії та гіперфосфатемії – пригнічується.

Кальцитріол фізіологічна роль

Як і ПТГ, 1,25(OH)₂D₃ регулює перебудову кісткової тканини. 1,25(OH)₂D₃ – головний стимулятор всмоктування кальцію у кишечнику. Завдяки дії 1,25(OH)₂D₃ концентрація Са²⁺ у внутріклітинній рідині підтримується на рівні, необхідному для мінералізації органічного матриксу кісткової тканини. У разі дефіциту 1,25(OH)₂D₃ порушується утворення аморфного фосфату кальцію та кристалів гідроксиапатиту в органічному матриксі, що призводить до рахіту чи остеомаляції. Було виявлено, що 1,25(OH)₂D₃ посилює резорбцію кісткової тканини. У дослідах на культурах клітин паращитовидних залоз було показано, що 1,25(OH)₂D₃ пригнічує секрецію ПТГ.

Роль 24,25(OH)₂D₃ до кінця не з’ясована. Вважається, що утворення 24,25(OH)₂D₃-це основний спосіб катаболізму та екскреції похідних вітаміну D, через те, що 24,25(OH)₂D₃ перетворюється у водорозчинну кислоту. Ймовірно, що при порушенні синтезу 1,25(OH)₂D₃ (тобто при порушенні 1-гідроксилювання) відбувається перемикання метаболізму 25(OH)D₃ – він, здебільшого, перетворюється у 24,25(OH)₂D₃, а не в 1,25(OH)₂D₃. Крім того, показано, що 24,25(OH)₂D₃ бере участь у перебудові кісток.

Вітамін D і цукровий діабет

Фінські вчені прийшли до висновку, що регулярний прийом вітаміну D в дитячому віці значно знижує ризик виникнення цукрового діабету. Вони вивчали групу з 12 тисяч дітей, які народилися в 1966 році. В період до 1997 року цукровий діабет був виявлений у 81 чоловіка.

В ході спостереження діти були розділені на групи, залежно від прийому вітаміну. Виявилося, що його вживання взагалі знижує ризик появи недуги, але більше за все це помітно при досить високих дозах і регулярному прийомі. У таких випадках імовірність розвитку хвороби знижується на 80 відсотків.

Крім того, помічено, що в дітей, які перенесли рахіт, основною причиною якого стала різка нестача вітаміну D в організмі, цукровий діабет зустрічається в три рази частіше. Аналогічні дані були отримані і раніше в результаті експериментів на тваринах та вивчення медичних карт діабетиків.

Зв'язок вітаміну D і діабету підтвердився і прикладом самої Фінляндії. В цій країні найвища в світі поширеність діабету першого типу (він частіше з'являється саме в дитячому віці), а сонячного світла дітям там катастрофічно не вистачає.

Тому необхідно, щоб діти отримували вітамін D як мінімум в межах фізіологічної потреби.